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引言

異基因造血干細胞移植是目前治療惡性血液系統疾病最重要的方法之一，與其相伴的移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease，GVHD）則是移植術后最主要的并發癥，發病率高達30%～70%。GVHD根據術后臨床表現及發病時間分為急性（aGVHD）和慢性（cGVHD）兩種，二者均可累及多器官系統。

cGVHD干眼發病率與特征

眼部為cGVHD最常見靶器官之一，受累發生率大于50%，通常在異基因造血干細胞移植后6個月至3年內出現，其中60%～90%出現干眼癥，癥狀包括畏光、視物模糊、眼干、眼癢和眼部異物感等。主要臨床表現為淚液基礎分泌量和反射性分泌量減少、淚膜破裂時間縮短；中、重度患者結膜充血，瞼結膜乳頭狀增生，瘢痕形成或瞼球粘連，角膜上皮彌漫點染、上皮脫落，絲狀角膜炎等；重度患者若控制不良，可形成角膜潰瘍、角膜穿孔或完全喪失視功能。

結膜充血分析顯示，臨界中度干眼

cGVHD干眼發病機制

1、免疫細胞失調

cGVHD干眼的發病受多種T細胞亞群活化的影響。有研究發現，通過消耗供體T細胞或干擾其T細胞的激活均能減少cGVHD的發病率，從而證實了T細胞在cGVHD干眼中的重要作用。除T細胞外，B細胞也被越來越多的證實在cGVHD的發病中起重要作用。阻斷B細胞下游的信號通路可減輕cGVHD的反應，抗B細胞藥物利妥西單抗的臨床應用也直接證實了B細胞在cGVHD中發揮重要作用。

2、細胞因子失衡

近年來，細胞因子失衡在cGVHD干眼發病機制的研究中越來越被重視。cGVHD發生的不同時期所參與的細胞因子也不同。IFN-γ低表達可能預示著早發的cGVHD；Th2相關細胞因子的表達在遲發型cGVHD患者血清中降低。Th17分泌的細胞因子如IL-17、IL-2l、IL-22等可激活多種免疫因子及粘附分子，導致炎性細胞及炎癥因子在靶器官及靶組織中聚集，從而導致組織器官的損害。

3、眼表結構及功能損害

cGVHD患者長期的炎癥狀態導致漸進性眼部器官損害，其主要表現為：

(1) 結膜化生增多，杯狀細胞減少、結膜微絨毛的數量減少、分泌腺泡數量減少、黏蛋白層變薄，并且可見大量的CD8+T細胞浸潤；

(2) 淚腺纖維組織過度增生，淚腺纖維化，淚腺導管阻塞；

(3) 瞼板腺（包括腺泡、小導管、主導管和瞼板腺開口）過度纖維化，瞼板腺萎縮。

這些眼表結構及功能的損害引起淚液分泌量減少、淚液質變，造成淚膜改變繼而導致干眼。

瞼板腺萎縮嚴重，缺失超過三分之二

淚河高度0.1mm，分泌量嚴重不足

cGVHD干眼的診斷

cGVHD干眼的診斷大多采用先診斷cGVHD再診斷干眼的方法。

cGVHD診斷標準：異基因造血干細胞移植術后患者出現至少1種診斷性表現（皮膚異色病、苔蘚樣改變等），或至少1種特征性表現（干眼、指甲營養不良、皮膚色素脫失及口腔干燥等），或伴有同一或其他器官輔助檢查（活體組織病理學檢查、實驗室檢查及肺功能試驗等）陽性。

干眼診斷參考《中國干眼專家共識：檢查和診斷（2020年）》：

1、患者主訴有眼部干澀感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、眼紅、視力波動等主觀癥狀之一，中國干眼問卷量表≥7分或OSDI≥13分；同時，患者FBUT≤5s或NIBUT<10s或 Schirmer Ⅰ試驗（無麻醉）≤5mm/5min，可診斷干眼。

NIBUT分析平均3.6秒，可判斷為干眼

2、患者有干眼相關癥狀，中國干眼問卷量表≥7分或OSDI≥13分；同時，患者 FBUT>5s且≤10 s或NIBUT為 10~12 s，SchirmerⅠ試 驗（無麻醉）>5mm/5min且≤10 mm/5 min，則須采用熒光素鈉染色法檢查角結膜，染色陽性（≥5個點）可診斷干眼。

干眼檢測儀下熒光素鈉染色陽性，可診斷為干眼

3、參考《臨床常用干眼診斷項目檢測結果的分級標準》，結合測量值范圍，對干眼的嚴重程度進行綜合判斷。

瞼緣分析顯示瞼緣肥厚，腺口消失，診斷為重度干眼

cGVHD干眼的治療

cGVHD的治療旨在緩解干眼癥狀，持續控制炎癥并防止組織的不可逆損傷，需要多種治療方式協同實現。

1、藥物治療

人工淚液

對于輕度干眼，可選擇黏稠度較低的人工淚液，對于中重度干眼，可選擇黏稠度較高的人工淚液或眼用凝膠、眼膏以延長藥物在眼表的停留時間。

促淚液分泌劑

瑞巴派特和地夸磷索通過促進黏蛋白分泌從而穩定淚膜，改善干燥引起的角膜損傷，此外，地夸磷索還能夠促進淚液的分泌。

血清類制劑

用血清制成的滴眼液除了能夠潤滑眼表，還可以促進眼表上皮細胞的增殖、遷移和分化，從而維持角膜和結膜的完整性。

抗炎藥物

局部使用皮質類固醇能夠減輕眼表炎癥并改善干眼的體征和癥狀，但長期使用皮質類固醇所帶來的并發癥限制了其在臨床上的使用；

對于常規潤滑劑和局部類固醇治療無效的患者，局部應用0.05%環孢素A可改善干眼癥狀、增加基礎淚液的分泌以及促進角膜損傷修復；

他克莫司是一種大環內酯類免疫抑制劑，可阻礙抗原特異性T細胞的活化和增生。具有免疫抑制效力更強、患者耐受性更好等優點，可能適用于對環孢素A局部或全身不耐受的患者；

立他司特是一種小分子整合素拮抗劑，通過阻斷LFA-1與ICAM-1的結合抑制T淋巴細胞介導的炎癥，其療效仍有待觀察。

抗纖維化藥物

除免疫細胞介導的慢性炎癥外，眼表纖維化是cGVHD干眼的另一個突出特征，近年來抗纖維化的新型藥物也正在研發中。如攜帶HSP47siRNA的維生素A偶聯脂質體滴眼液，能夠增加淚腺纖維化的cGVHD小鼠淚液分泌，改善淚腺纖維化程度；在結膜下注射可以抑制cGVHD小鼠的淚腺和結膜中炎性細胞的浸潤和纖維化的HC-HA/PTX3；通過口服能顯著減輕cGVHD小鼠的眼部表現和GVHD靶向器官中的炎癥細胞浸潤和纖維化的慶大霉素。未來還需前瞻性實驗確認這些藥物對cGVHD干眼患者的作用。

其他藥物

存在瞼板腺炎性反應的患者可局部使用1.5%阿奇霉素滴眼液、口服營養補充劑Omega-3脂肪酸或者四環素類抗生素，減輕炎性反應，改善腺體分泌功能，增加淚膜穩定性，從而改善干眼的體征和癥狀。

2、物理治療

對于存在瞼板腺功能障礙的cGVHD干眼患者，積極進行瞼緣清潔、定期熱敷、瞼板腺按摩等物理治療有助于瞼脂排泄，改善腺體功能。

對于患有持續性上皮缺損或角膜變薄的患者，佩戴軟性角膜繃帶鏡有助于穩定淚膜，促進角膜愈合，有效改善患者的眼部癥狀。

大直徑的鞏膜鏡與角膜之間形成淚液庫，可以延長淚液的潤滑時間，保護角膜免受眼瞼的機械摩擦，以及有助于形成均勻的屈光面，從而實現最佳的光學負荷，優化視力。

3、手術治療

淚點封閉是眼部GVHD相關干眼的輔助治療之一，通過抑制淚液排出使眼表保持濕潤，改善干眼癥狀和體征。由于患者淚點上皮下纖維化，與非GVHD相關的干眼患者相比，GVHD相關干眼患者的淚點塞保留率更低。對于反復發生淚點再通或淚點塞脫落的患者，可使用熱燒灼法進行永久封閉淚點。

嚴重的干眼患者可行臨時或長期瞼緣縫合術以減少眼表暴露。

羊膜作為角膜上皮細胞的支架，含有多種抗炎和營養因子，可抑制炎癥并促進角膜上皮快速愈合，發生持續角膜上皮缺損或角膜潰瘍、角膜穿孔范圍較小的患者可進行羊膜移植，防止進一步的角膜穿孔。

對于角膜穿孔較大(>3 mm)或難治性角膜潰瘍的患者建議行角膜移植術。若患眼持續存在炎癥或角膜新生血管，穿透性角膜移植術后發生植片融解、二次穿孔、移植免疫排斥反應等嚴重并發癥的風險增加，總體預后較差。板層角膜移植術顯著降低移植排斥的風險。

干眼進展分析通過分析治療前后結果

為療效評估與治療方案調整提供客觀數據支持

小結與展望

隨著移植免疫學的發展，造血干細胞移植成功率增加，cGVHD干眼患者將日趨增多，與非系統性疾病的干眼相比，處理難度更大、需要時間更長，重視cGVHD干眼的危害性，盡早正確診斷與治療，改善患者生活質量，避免嚴重的并發癥。作為cGVHD在眼部的常見并發癥，干眼也可為疾病的早期發現和及時治療提供重要線索。隨著對眼部GVHD發病機制研究的不斷深入以及cGVHD干眼動物模型的建立，未來有望從源頭上治療cGVHD干眼，進一步提高患者的生存質量。

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